Debatten om antidepressiv medicin:
- Virker det? bliver man afhængig?
Poul Videbech, professor, overlæge, dr.med.
Indledning
I denne lille artikel vil jeg på samme tid forsøge at forholde mig kritisk til den offentlige debat vedr. depressionsbehandling i Danmark og diskutere problemer vedr. undersøgelser af effekten af antidepressiv medicin samt den mulige afhængighed af disse præparater.
Den offentlige debat
De seneste par år har der været intens diskussion om antidepressiv medicin. Tilsyneladende et emne, som forskellige medier tager op med jævne mellemrum. Forrige gang var det således DR, der kørte en kampagne mod antidepressiv medicin, en kampagne, som blev meget kritiseret fra patientforeninger og eksperter. Denne gang er det så Politiken, som tager emnet op, foranlediget af en professor med markante synspunkter, som dog senere mente sig misforstået. Denne gang var patientforeningerne, Sundhedsstyrelsens direktør og selveste Sundhedsministeren og i øvrigt også fagets professorer enige om, at kritikken gik for vidt.
Der er flere ærgerlige elementer i dette forløb. Først og fremmest kan en i øvrigt relevant faglig debat vanskeligt føres i medierne. Dertil er den for indviklet og nuancerne for vigtige. Patienter og pårørende kan med rette føle sig skræmte og patienter, der i forvejen er ambivalente mht. behandlingen, blive puffet ud i en afgørelse, som kan vise sig at være fatal. Dernæst har den særdeles polariserede debat forhindret en kølig analyse af området. En stor metaanalyse af depressionsdiagnostikken i almen praksis i forskellige vestlige lande viser, således at der er mange falsk positive, når depressionsdiagnosen skal stilles (1) og formentligt er der mennesker, der modtager SSRI, som ikke skulle have haft det. Men problemet med underbehandling er faktisk også eksisterende og meget farligt for den enkelte og dyrt for samfundet. Bl.a. fordi meget tyder på, at kommer man for sent i behandling er risikoen for kronisk depression større (2).
Der har også været en tendens til at idyllisere problemet: mennesker med depression er ikke rigtigt syge, de er bare utilfredse med deres liv og forlanger at være lykkelige hele tiden, som man kan læse i aviserne fra tid til anden. Eller en anden variant: depression skal slet ikke behandles, for det går jo over af sig selv indenfor et halvt år. En kendt debattør udtalte således på DR, at skulle han gå hen og blive deprimeret ville han slet ikke have behandling, fordi det jo altid gik over af sig selv. Imidlertid viser opgørelser fra mange lande, at omkring 20-30% af alle tilfælde bliver kroniske. Det drejer sig om mennesker, der ikke har responderet på flere slags medicin, kognitiv terapi og endog ECT. Det er derfor vi hele tiden er nødt til at være på tæerne og udvikle nye former for behandling (3). Selv neurokirurgiske interventioner i form af såkaldt Deep Brain Stimulation er man begyndt at eksperimentere med i Canada, USA, Tyskland og andre steder (4).
Depression og hjerneskade
Dyreeksperimentel forskning og anvendelse af bl.a. billeddannende teknikker på mennesker har de sidste 10 år vist, at langvarig ubehandlet depression i visse tilfælde kan skade bestemte områder af hjernen, nemlig hippocampus og at antidepressiv behandling kan hjælpe hjernen til at regenerere (5,6), muligvis kan sådan behandling mindske den ellers forøgede risiko for demens, som truer mennesker, der tidligere har haft depression(7). Så depression går ikke altid over af sig selv og kan tilsyneladende nogle gange kan skade hjernen. Ydermere ser det ud som om denne skade kan repareres gennem behandling.
Virker antidepressiva?
Diskussionen af den kliniske effekt af SSRI-præparaterne er meget vigtig og blev først og fremmest indledt af Kirsch fra Hulls universitet i 2008 med hans herostratisk berømte artikel (7). Artiklen bygger på data sendt til FDA fra medicinalindustrien og det er sandsynligt, at medicinalfabrikkerne har skudt sig selv i foden, når de i deres iver efter at undersøge effekten af deres præparater har inkluderet let deprimerede mennesker, som de havde annonceret efter og som derfor vanskeligt kan sammenlignes med en klinisk population. Dette øger risikoen for et ”failed study”, dvs. at man ikke kan påvise effekt af præparatet. Hertil kommer, at klinikere generelt er modvillige overfor at inkludere svært deprimerede patienter og patienter, de skønner kan være selvmordsfarlige i den slags kontrollerede forsøg, fordi patienterne risikerer at blive allokeret til placebo.
Personligt tror jeg alligevel, der er en pointe, når det blev fremført, at SSRI ikke virker på let depression, men kun på sværere depressioner. Den faglige diskussion må så dreje sig om hvor på hamiltonskalaen skæringspunktet befinder sig. Men den diskussion er druknet i den total uvidenskabelige og unuancerede debat. Når det er sagt, skal det dog nævnes, at der fra forskellig side er fremført endog meget vægtig kritik af Kirsch’s artikel fremsat fra både fag-statistisk og psykofarmakologisk hold (se fx 9,10 og 11).
Et par citater fra den videnskabelige diskussion: Efter at have regnet på Kirsch et al’s tal konkluderede Fountoulakis & Möller: ”Thus it seems that the Kirsch et al.’s meta-analysis suffered from important flaws in the calculations; reporting of the results was selective and conclusions unjustified and overemphasized” (10).
Tilsvarende gennemgik Vöhringer og Ghaemi i en meget læseværdig artikel Kirschs argumentation og konkluderede: ”Instead of concluding that antidepressants are ineffective acutely except for the most extreme depressive episodes, correction for the statistical floor effect proves that antidepressants are effective acutely except for the mildest depressive episodes” (11).
Af en Cochrane analyse af effekten af antidepressiva i almen praksis fremgår tilsvarende, at der var en forskel på over 3 point på HDS mellem aktiv behandling og placebo. Det lyder ikke af meget, men er selvfølgelig et gennemsnit, der dækker over et større range. Man konkluderede at det mediane number needed to treat (NNT) for TCA lå på 9 og for SSRIs vedkommende på 7. Forfatterne anfører: ”These findings are comparable to other treatments in primary care and likely to be acceptable to most primary care clinicians. The results apply to major depressive disorder and heterogeneous depression (commonly seen in primary care) (12).
Tilsvarende konkluderes i den fremragende NICE clinical guideline fra Storbritannien fra 2009: ”There is strong evidence suggesting that there is a clinically important difference favouring SSRIs over placebo on increasing the likelihood of patients achieving a 50% reduction in symptoms of depression as measured by the HRSD”. Tilsvarende finder man et NNT på 3 i forhold til ventelistekontrol og på 5 i forhold til placebo.
Dette resultat er så meget desto mere imponerende, når man tager problemerne med den hyppige anvendelse af Hamiltons depressionsskala til måling af depressionens sværhedsgrad i betragtning. Som grundigt diskuteret af Bech et al. (9) samt i flere andre publikationer er problemet bl.a., at skalaen ved måling af effekt vil tendere til at regne bivirkninger med og dermed måle for en lav effekt af en given behandling. Fx vil den velkendte og plagsomme bivirkning ved SSRI i form af nedsat libido medføre, at forskellen før og efter behandling vil blive underestimeret.
Afhængighed af SSRI?
Journalister har i dagspressen sammenlignet seponeringssymptomer efter SSRI behandling med abstinenssymptomer efter f.eks. benzodiazepiner (BZ), og symptomerne kan da også minde om hinanden for en overfladisk betragtning. Imidlertid er der også væsentlige forskelle bl.a. mht. sværhedsgrad og graden af farlighed. Vigtigst er, at patienter, der er i behandling med SSRI ikke udviser craving. Ydermere kan abstinenssymptomer efter BZ omfatte grand mal-anfald og delirøse psykoser samt være dødelige, hvilket ikke er beskrevet efter SSRI-seponering. Dette bør ikke undre, hvis man ved noget om hjernens forhold, eftersom BZ påvirker GABA-systemet i hjernen, mens SSRI påvirker serotoninsystemet. Af samme grund er der da heller ikke nogen, der endnu har foreslået at kupere et grand mal anfald med indgift af et SSRI.
Disse forhold er gennemgået grundigere i en nylig artikel i Ugeskrift for Læger, hvor vi også beskriver, hvorledes man tilrettelægger et udtrapningsprogram for SSRI samt peger på måder man kan skelne seponeringssymptomer med recidiv af den oprindelige sygdom (13).
For god ordens skyld: jeg mener det bevist, at psykoterapi har en plads i behandlingen af depression, men det er ikke om effekten af psykoterapi den offentlige debat har raset, hvorfor dette ikke er omtalt nøjere her. Jeg har ingen aktier i noget medicinalfirma.
Konklusion
Den ophedede offentlige debat har effektivt forhindret en saglig diskussion af vigtige spørgsmål i forbindelse med forbruget af SSRI-præparater: stilles diagnosen depression rigtigt? gives SSRI til for mange mennesker, der ikke har gavn af dem? Hvorfor bliver så mange mennesker med depression kronisk syge? Finder der underbehandling sted midt i en tilsyneladende overbehandling?
Man kommer til at tænke på et afrikansk mundheld: Når elefanterne slås, trampes græsset ned.
Referencer
(1) Mitchell AJ, Vaze A, Rao S. Clinical diagnosis of depression in primary care: a meta-analysis. Lancet. 2009 Aug 22;374(9690):609-19.
(2) Hjerrild S & Videbech V. Længere varighed af ubehandlet depression tyder på en dårligere prognose. Ugeskr Læger 2014,176(5):434-436.
(3) Hjerrild S, Bjerre J, Pedersen RH, Videbech P. Ketamin til behandling af akut depression. Ugeskr Læger. 2013 Sep 9;175(37):2090-3.
(4) Wani A, Trevino K, Marnell P, Husain MM. Advances in brain stimulation for depression. Ann Clin Psychiatry. 2013 Aug;25(3):217-24.
(5) Femenía T1, Gómez-Galán M, Lindskog M, Magara S. Dysfunctional hippocampal activity affects emotion and cognition in mood disorders. Brain Res. 2012 Oct 2;1476:58-70.
(6) Videbech P & Tehrani E. Billeddannende teknikker og et forslag til implementering af et neuropsykiatrisk udredningsprogram for patienter med depression. Ugeskr Læger 2007;169(16):1431-1434.
(7) Ownby RL1, Crocco E, Acevedo A, John V, Loewenstein D. Depression and risk for Alzheimer disease: systematic review, meta-analysis, and metaregression analysis.
Arch Gen Psychiatry. 2006 May;63(5):530-8.
(8) Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med. 2008 Feb;5(2):e45.
(9) Bech, P. Is the antidepressive effect of second-generation antidepressants a myth?
Psychological Medicine (2010), 40, 181–186.
(10) Fountoulakis KN, Möller H-J. Efficacy of antidepressants: a re-analysis and re-interpretation of the Kirsch data. Int. J. Neuropsychopharm. 2010 Aug 27;14(03):405–12.
(11) Vöhringer PA, Ghaemi SN. Solving the antidepressant efficacy question: effect sizes in major depressive disorder. Clinical Therapeutics. 2011 Dec;33(12):B49–61.
(12) Arroll B, Elley CR, Fishman T, Goodyear-Smith FA, Kenealy T, Blashki G, Kerse N, Macgillivray S. Antidepressants versus placebo for depression in primary care. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD007954.
(13) Lykkegaard L & Videbech P. Seponeringssyndrom efter SSRI-antidepressiva. Ugeskr Læger 2014;176:V08130521