Depression, stress og hjernefunktion: Moderne depressionsopfattelse
Artikel fra Månedskrift for Praktisk Lægegerning nr. 11-2005
Depression er en hyppig og meget alvorlig sygdom. I dag råder vi over effektive psykoterapeutiske og medicinske behandlinger, som kan hjælpe 60-70 % af de ramte, men vi har brug for tilbud til de 30-40 %, som ikke responderer på disse behandlinger, eller som oplever uacceptable bivirkninger ved dem. Vi ved, at et samspil af stressende livsomstændigheder, belastninger under opvæksten samt genetiske forhold kan medføre depression, men vi er kun netop begyndt at forstå de bagvedliggende mekanismer. Der er andre uløste problemer: Hvorfor er der nogle mennesker, der efter, at depressionen er forsvundet, fortsat har langvarige kognitive deficits? Hvorfor har depressionssygdommen så stor tilbøjelighed til at recidivere og blive værre og værre, hvis den ikke behandles effektivt? Hvordan forklarer vi, at der er øget risiko for udvikling af demens, efter at man har haft flere depressioner (Jorm, 2001)? Kan det tænkes, at langvarig ubehandlet depression kan medføre mere eller mindre permanente strukturelle forandringer i hjernen?
I det følgende vil der blive redegjort for de sidste års store fremskridt med hensyn til at forstå de mekanismer, der ligger bag depressionssygdommen og som antyder svar på disse spørgsmål.
En hyppig sygdom
Mellem 4 og 5 % af den danske befolkning bliver på et givent tidspunkt ramt af en klinisk depression. Dvs. at omkring 200.000 mennesker er deprimerede i dette øjeblik. Depression er ydermere en meget alvorlig sygdom. Verdenssundheds organisationen (WHO) har således beregnet, at unipolar depression ligger på en 4. plads, når man regner ud, hvor stort et tab af livskvalitet og leveår en sygdom medfører. Hertil kommer, at en række undersøgelser peger på, at sygdommens udbredelse er tiltagende, således at den om nogle år vil nå endnu højere op på ranglisten (Kessing and Videbech, 2003). Risikoen for at dø af en depression pga. selvmord er omkring 10-15 %, og udover menneskelig lidelse medfører sygdommen et betydeligt sygefravær og tabt produktivitet. Udgifterne for det danske samfund alene til denne sygdom er således beregnet til langt over 3 milliarder kroner om året (Olesen and Leonardi, 2003).
Man ved, bl.a. fra undersøgelser fra før vi fik effektive behandlinger, at sygdommen har en udtalt tendens til at recidivere. Efter første depression er der ca. 50 procents risiko for at få en ny, og efter 2.-3. episode er risikoen helt oppe på 80 %. Desuden tyder disse undersøgelser på, at behandles sygdommen ikke, øges risikoen for, at den vender tilbage med kortere og kortere intervaller. Endelig akkumuleres risikoen for senere udvikling af demens, hvis man har mange episoder af depression (Kessing et al. 1999).
Disse forhold har medført, at man er begyndt at undersøge, om der kunne tænkes at ske en strukturel påvirkning af hjernen ved langvarige ubehandlede depressioner. Siden Kraepelins dage har depressioner ellers været betragtet som godartede sygdomme, der kom og gik uden at efterlade sig deficits. Det er dette dogme, der i tiltagende grad anfægtes af undersøgelser med moderne billeddannende teknikker. Perspektivet i denne udforskning er, at gennem større forståelse af de bagvedliggende mekanismer kan vi måske forebygge den dystre udvikling.
Årsager til depression
Indefra eller udefra kommende depression?
Tidligere foregik en frugtesløs diskussion om, hvorvidt en given patients depression var reaktiv eller endogen. Bag ved denne dikotomi lå forestillingen om, at enten var depressionen forårsaget af et ydre traume eller også af kemiske ændringer i hjernen. Ud fra undersøgelser foretaget ved hjælp af moderne billeddannende teknikker er det tydeligt, at denne skelnen mellem indefra og udefra kommende depressioner ikke giver mening. Depressioner skyldes en sårbar hjernes uheldige samspil med omgivelserne og med belastninger, som den ikke kan klare. Pointen er, at gentagne belastninger kan øge sårbarheden og dermed sandsynligheden for, at depressionen vender tilbage. Meget tyder på, at de såkaldte endogene depressioner er startet som reaktive eller psykogene depressioner, men for hver episode er det traume, der skal til for at udløse depressionen, blevet mindre og mindre, så man til sidst dårligt kan se det. Depressionen er blevet endogen. Det er imidlertid en meget vigtig opgave for forskningen at forsøge at karakterisere mekanismen bag denne udvikling.
Det er desuden vigtigt at forstå, at på trods af årtiers påvisninger af uomtvistelige biologiske forstyrrelser ved depression, kan man ikke reducere denne sygdom til et rent biologisk fænomen. Ganske vist har symptomerne sæde i vores hjerner, men en depression er meget mere end bare hjerneprocesser. Den er fx også en proces mellem mennesker. Tænk bare på hvor dybt en depression påvirker de pårørende. Det er indlysende, at forholdet mellem den depressionsramte og hendes familie aldrig vil kunne reduceres til biokemiske processer. Det lader sig kun beskrive ud fra psykologiske og måske sociologiske termer. Tilsvarende kan depressionens betydning og mening for den enkelte heller ikke reduceres til kemiske og fysiske processer i hjernen. Man er derfor nødt til at inddrage andre videnskaber, som fx psykologien, for at kunne forstå sygdommen fuldt ud. Depression kan således beskrives ud fra en række videnskaber på forskellige niveauer (fig 1). Disse repræsenterer forskellige abstraktionsniveauer, men et ”højere niveau” kan ikke reduceres til et ”lavere”. Man kan sige, at de højere niveauer emergerer fra de lavere og således er mere end summen af de lavere.
For eksempel kan depression ikke udtømmende beskrives som en ”serotonin-mangelsygdom”, hvilket ellers har været forsøgt ud fra den såkaldte monoaminhypotese om depression. Denne hypotese grundlagdes i 50’erne bl.a. ud fra iagttagelsen af virkningsmekanismerne ved de dengang nyopdagede tricykliske antidepressiva. Det er i dag klart, at denne teori er alt for forenklet til at forklare de meget komplekse symptomer, som indgår i depressionssyndromet. Hypotesen kan fx ikke forklare det faktum, at antidepressiv medicin i løbet af timer til dage øger koncentrationen af serotonin i synapsen, hvorimod der går uger, før den terapeutiske effekt indtræder. Yderligere har målinger af serotonin (og noradrenalin) og deres nedbrydningsprodukter i forskellige vævsvæsker (fx blod, urin og cerebrospinalvæske) hos ubehandlede deprimerede mennesker ikke givet entydige beviser for den oprindelige hypotese. De såkaldte depleteringsstudier, hvor man akut reducerer mængden af serotonin og noradrenalin i hjernen på forsøgspersoner, peger i samme retning. Så selvom monoaminhypotesen har været særdeles frugtbar mht. udvikling af nye typer antidepressiv medicin, er der en række forhold, den ikke kan forklare.
Depression: flere forskellige sygdomme?
Et forhold, der vanskeliggør vores forståelse af mekanismerne bag depressionen, er, at depression efter alt at dømme er en samlebetegnelse for flere forskellige sygdomme, som hidtil ikke har kunnet skelnes sikkert rent klinisk. Dog tegner der sig efterhånden et billede af nogle betydningsfulde kategorier, som sandsynligvis er delvis overlappende, men som i det mindste er bedre funderet i neurobiologisk viden end den gammeldags ”endogen” og ”reaktiv” dikotomi. Man kan således formentlig opdele depressioner i tilstande med og uden forøget aktivitet i hypothalamus-hypofyse-binyrebark-aksen (fra engelsk: HPA-aksen), samt i tilstande med tidlig og sen debut, dvs. før eller efter ca. 50-års alderen. Disse inddelingsprincipper udelukker ikke gensidigt hinanden og giver derved anledning til mindst 4 forskellige kategorier, men formentlig er der flere. Principperne vil blive omtalt nøjere nedenfor.
Udforskningen af depressionens patogenese har især udnyttet neuropsykologiske undersøgelsesmetoder samt de billeddannende teknikker: MR og PET scanning og er derved blevet langt mere tværvidenskabelig end biologisk psykiatrisk forskning tidligere var. Således deltager psykiatere, psykologer, neurologer, sprogforskere, antropologer og forskere med basal neurobiologisk viden på lige fod med fx computereksperter.
Kognitive deficits
Neuropsykologiske undersøgelser af deprimerede patienters kognitive funktioner har påvist vidtspredte dysfunktioner, som rammer færdigheder, der spænder fra det basale og perceptuelle plan til komplekse og styrende funktioner (Ravnkilde et al. 2002; Austin et al. 2001; Veiel, 1997). Bl.a. har patienterne svære koncentrationsvanskeligheder (Mialet et al. 1996), påvirket hukommelse og indlæringsevne (Burt et al. 1995) samt nedsat psykomotorisk tempo(Sobin and Sackeim, 1997). Overordnede styringsfunktioner, såsom evnen til at planlægge, initiere og monitorere handlinger er ligeledes reducerede (Channon and Green, 1999).
Kortlægning af disse deficits i klinikken har betydning af flere grunde. For det første er det vanskeligheder, som patienten selv mærker og som oftest foruroliger ham meget. Nøjagtig beskrivelse af problemerne og forklaring af disse for patienten har erfaringsmæssig stor betydning, fordi man derved kan imødegå en del af patientens selvbebrejdelser om ikke at slå til. For det andet har kognitive deficits betydning for behandlingen, da de influerer på patientens evne til at forstå og huske samtaler med lægen. For det tredje har disse vanskeligheder betydning for monitorering af behandlingseffekt og rehabilitering. Oftest ser man nemlig normalisering af stemningslejet, længe før patienten er fuldt arbejdsduelig igen pga. efterslæb af disse symptomer. Måling af hukommelse, koncentrationsevne og eksekutivfunktion har således stor socialmedicinsk betydning, for kommer patienten for tidligt i arbejde igen, vil han uvægerligt opleve nederlag, som kan føre til selvbebrejdelser og dermed få depressionen til at blusse op igen.
Neuropsykologiske opfølgningsstudier har vist, at visse kognitive forstyrrelser forbliver reducerede hos nogle patienter på trods af bedring af det depressive stemningsleje (Paradiso et al. 1997; Kessing, 1998). Det er endvidere vist, at deprimerede patienter, som har haft svære kognitive forstyrrelser under en depressiv episode, har øget risiko for udvikling af demens (Videbech, 1997), og at de forstyrrelser, som kan påvises mellem sygdomsfaserne forværres med antallet af depressive episoder (Kessing, 1998). Særligt disse sidstnævnte forhold har medført en stor interesse for at undersøge hjernen hos deprimerede patienter med bl.a. MR scanning.
PET og MR undersøgelser af deprimerede
Lesioner i hjernens hvide substans
På såkaldt T2-vægtede MR-billeder har man hos patienter med affektiv lidelse påvist markant øget forekomst af de såkaldte signalhyperintensiteter eller white matter lesions (WML) (Videbech, 1997). I lettere grader drejer det sig om lokaliseret ødem i det cerebrale væv omkring små arterioler, i sværere grader om egentlige småinfarkter. De forekommer hyppigst hos personer med hypertension, diabetes mellitus, arteriosklerose og ved tobaksrygning, dvs. tilstande, som kan medføre karlæsioner. De ses dog også hos mennesker uden disse risikofaktorer. Frekvensen er stigende med alderen, men de kan findes selv hos ganske unge med bipolar sygdom. Ved unipolar depression er WML særligt hyppige hos sent debuterende patienter, dvs. med første sygdomsepisode efter 50års alderen.
Man må antage, at læsionerne sidder spredt rundt i hjernen afhængigt af vaskulære forhold, men hos nogle mennesker rammer disse læsioner tilfældigvis i ganske bestemte ledningsbaner (bl.a. de fronto-striatale baner). Disse baner menes at være væsentlige for regulationen af vores stemningsleje, hvorfor beskadigelse kan medføre udvikling af en depression. Dette sker formentlig i kombination med genetiske faktorer og psykologiske belastninger, som måske takles dårligere pga. den kognitive påvirkning, som læsionerne også medfører.
Klinisk har WML stor betydning, fordi mange læsioner medfører forøget risiko for udvikling af delirium og andre bivirkninger ved antidepressiv behandling. Desuden påvirker de prognosen i dyster retning, idet behandlingsresponset er ringere og risikoen for hyppige recidiver eller kronisk depression er højere jo flere WML patienten har i hjernen. Endelig er forekomsten af WML associeret til øget risiko for udvikling af demens. Det er vigtigt, at årsagen til sådanne depressioner nøje udredes, således at man kan sætte ind med forebyggende tiltag, som fx cholesterolsænkende foranstaltninger, der kan forhindre, at antallet af læsionerne øges yderligere.
Stumme infarkter
Ved stumme infarkter forstås infarkter i hjernen, der ikke umiddelbart giver motoriske eller sensoriske symptomer. Imidlertid kan multiple infarkter, særligt i frontallapperne, medføre kognitive symptomer og udløse depressioner, som ikke kan skelnes fra primære depressioner. Sådanne infarkter kan skyldes generaliseret karsygdom (arteriosklerose), cardiale embolier pga. anfaldsvis arrythmia perpetua eller abnorme koagulationsforhold. Infarkterne kan derfor tiltage i antal, indtil de forårsager så stor hjerneskade, at sygdommen opdages pga. fysiske symptomer, eller til en fatal emboli opstår. Meget tyder på, at sådanne stumme infarkter er hyppige hos psykiatriske patienter (Fujikawa et al. 1993). Stumme infarkter medfører længere liggetid, dårligere respons på medicinen og flere cerebrale bivirkninger. Desuden har disse patienter øget risiko for at dø af stroke og myokardieinfarkt på længere sigt.
Atrofi af cerebrale strukturer
I en meta-analyse af over 29 undersøgelser omfattende ca. 900 patienter med affektiv lidelse og et tilsvarende antal raske kontrolpersoner fandt man, at patienterne gennemsnitligt havde tegn på generel hjerneatrofi, når man sammenlignede med raske kontrolpersoner, som var matchede for alder og køn (Elkis et al. 1995). Forandringerne var dog ikke så udtalte, som ved skizofreni. Et par andre undersøgelser har vist, at deprimerede patienter i gennemsnit har mellem 7 og 15 % mindre frontallapper end tilsvarende kontrolpersoner. Netop frontallapperne rummer så vigtige funktioner som eksekutivfunktion og arbejdshukommelse, der som nævnt kan være påvirkede ved depression. I flere undersøgelser har man også fundet reduceret volumen af basalganglierne, som ikke kun spiller en rolle for motoriske funktioner, men også er involveret i psykiske funktioner, bl.a. gennem deres tætte forbindelse til frontallapperne.
Endelig skal nævnes, at en meta-analyse for nylig undersøgte sammenhængen mellem rumfanget af hippocampus og antallet af depressioner patienterne havde haft. I analysen indgik 351 deprimerede patienter og 279 matchede kontroller og resultatet viste at deprimerede patienter havde atrofi af hippocampus, hvilket var særligt udtalt hvis de havde haft flere episoder (Videbech and Ravnkilde, 2004). Andre undersøgelser peger på at det særligt er ubehandlede depressioner, der er farlige for hippocampus (Sheline et al. 2003).
Forandringer i aktiviteten i det limbiske system og i frontallapperne
Flere PET-studier af deprimerede patienter viser nedsat blodgennemstrømning og glukosemetabolisme i frontallapperne i hvile (Videbech, 2000), et fund der er omvendt korreleret til graden af psykomotorisk hæmning (Videbech et al. 2002). Desuden er der fundet ændringer af blodgennemstrømningen og glukose metabolismen i nucleus caudatus, amygdala, samt gyrus cinguli, der udgør en stor del af det limbiske system. Dette system er ligesom basalganglierne meget nært forbundet med frontallapperne, og har betydning for vore emotioner. I hippocampus, som udgør en vigtig del af det limbiske system, fandt vi i en meget stor undersøgelse af svært deprimerede patienter på Psykiatrisk Hospital i Århus forøget aktivitet, specielt på højre side sammenlignet med matchede raske forsøgspersoner (Videbech et al. 2001).
Enkelte PET-studier tyder på at bestemte afvigelser i hjernens gennemblødning er associeret til resistens overfor gængse antidepressive medikamenter (Mayberg et al. 1997; Mayberg et al. 2000; Buchsbaum et al. 1997; Little et al. 1996). Kan disse fund verificeres i et stort materiale af uselekterede patienter vil det have meget stor betydning. Oftest må patienter med depression vente i ugevis på at effekten af medicinen skal indtræde. Hvis man således kan forudse om en bestemt form for medicin vil virke eller ej, kan patienterne spares for mange ugers lidelsesfuld venten, idet man så straks kan skride til den behandling, som har størst chance for at virke.
Stress og depression
Man har vidst i mange år, at stressende livsomstændigheder i bred forstand kunne medføre egentlig depression. Det kan dreje sig om såkaldte life-events, som dødsfald hos nærtstående, skilsmisse, arbejdsløshed eller andet. Men også langvarig svær belastning, fx på arbejdet, kan medføre depression. Det har desuden vist sig, at svært belastende omstændigheder under ens opvækst, fx incest, vanrøgt eller for tidlig død af en forælder, medfører øget risiko for depression i voksenlivet formentlig som følge af forstyrret set-point for hypothalamus-hypofyse-binyrebark-aksen (Heim et al. 2001). Hos ca. halvdelen af alle deprimerede patienter findes hyperkortisolæmi og abnorm dexamethason-suppressions test (Videbech and Pedersen, 2001). Dette betyder, at en stor del af de mennesker, der er ramt af depression, befinder sig i en konstant tilstand af svær stress, hvilket er farligt for kroppen: blodtrykket øges, og der kommer øget blodsukker og indhold af lipid i blodet. Står tilstanden på i lang tid kan bestemte områder af hjernen bl.a. hippocampus og frontallapperne tage skade og svinde ind. Heldigvis tyder meget på, at denne proces kan bremses og gå tilbage, hvis cortisolspejlet normaliseres.
Ud fra ovennævnte resultater kan man ikke afgøre, om det forhøjede cortisolspejl er centralt i depressionssygdommens patogenese, eller om det blot er et uspecifikt epifænomen til det at have en belastende sygdom. Imidlertid ses klinisk betydende depression hos 50-70% af patienter med Cushings sygdom og behandling af hyperkortisolæmien ved kirurgisk indgreb, radioterapi eller steroidinhiberende stoffer medfører gradvist svind af depressionen.
Mekanismen bag i hvert fald nogle depressioner kan således være, at langvarig psykologisk belastning øger kroppens stress-respons og dermed serum-cortisol. Dette kan i sig selv medføre nogle af symptomerne, men dyreeksperimentelle undersøgelser tyder på, at samtidig udtrættes serotonin- og noradrenalin-systemerne i hjernen, medførende de velkendte symptomer. Cortisolforhøjelsen kan på sigt beskadige hippocampus, hvilket passer med en fundet af nedsat volumen af hippocampus særligt hos mennesker med langvarig ubehandlet depression. Den høje recidivrisiko kan bl.a. forklares med en beskadigelse af hippocampus, medførende dårligere regulering af HPA-aksen og dermed voldsommere respons på stress næste gang, man blev udsat for det. En vigtig opgave for hippocampus er nemlig at udøve en hæmmende indflydelse på HPA-aksen. Disse forhold kan også forklare mange patienters oplevelse af at være blevet mere stress-overfølsomme efter en depression.
Det er vigtigt at gøre sig klart, at disse tegn på atrofi er påvist ved tværsnits under søgel ser på gruppeniveau. Det betyder for det første, at ikke alle patienter har dem, men at der gennemsnitligt er en tendens til mindre rumfang af hippocampus. Det andet er, at det er umuligt at afgøre, hvad der er årsag, og hvad der er virkning. Skyldes atrofien depressionen, eller er det snarere omvendt? For at klargøre dette, skal der laves longitudinelle undersøgelser. Sådanne undersøgelser findes endnu ikke inden for dette område, men vi er ved at færdiggøre en 8 års follow-up undersøgelse, som vi håber, vil kunne kaste lys over disse forhold.
Det skal understreges, at naturen af atrofien er ukendt. Vi ved således ikke sikkert, om skrumpningen skyldes, at neuronerne bliver mindre, om de dør, eller om det snarere er gliavæv, der skrumper. Der er dog undersøgelser, der tyder på, at alle disse mekanismer bidrager til atrofien. Endelig skal nævnes, at rumfanget af hippocampus er under genetisk indflydelse, så hos nogle patienter er rumfanget lille (og dermed måske sårbarheden over for stress stor) allerede før den første depression sætter ind. Sådanne forhold vil selvfølgelig gøre det endnu mere vanskeligt at belyse depressionens patogenese.
Depressioner med sen debut
Meget tyder på at depressioner, der debuterer sent i livet adskiller sig fra andre depressioner. ”Late onset depressions”, dvs. depressioner, som debuterede over 50-60 års alderen, har meget hyppigt en vaskulær genese og øget forekomst af White matter lesions og stumme infarkter (Alexopoulos et al. 1997). Som nævnt kan disse skyldes arteriosklerose, hypertension samt arrytmier.
Meget tyder på, at disse depressioner er klinisk og neurobiologisk relativt distinkte. De er karakteriseret ved at være vanskelige at behandle, fordi sådanne patienter responderer langsommere på antidepressiv medicin, recidivhyppigheden er høj og der er forøget risiko for udvikling af demens. Desuden ses der øget risiko for hjertedød. Det sidstnævnte er formentlig et udtryk for at årsagen til karbeskadigelsen ikke kun rammer hjernens kar, men indøver sin virkning overalt i kroppens vaskulære system.
Mht. til symptomatologi er disse depressioner præget af kognitive deficits samt psykomotorisk hæmning. Man taler således om depressiv-eksekutiv dysfunktion. Dvs. at den syge har svære problemer med at planlægge og igangsætte adfærd. Hun har også nedsat initiativ og mindre interesse for sine normale aktiviteter, ligesom der ofte er dårlig indsigt i tilstanden.
Den nystartede Neuropsykiatriske enhed på Psykiatrisk Hospital i Århus har netop til formål at udrede sådanne patienter med MR scanning, laboratorieprøver og neuroendocrine tests. Formålet er bl.a. at identificere patienter med mange WML eller stumme infarkter, således at man evt. kan sætte ind med sekundær forebyggelse, for at forhindre at tilstanden progredierer.
Hjernen er plastisk
Moderne neuroforskning har vist, at hjernen besidder neuroplasticitet, dvs. at den hele tiden opbygger og nedbryder synapser alt efter skiftende behov. Imidlertid har det også sensationelt vist sig, at hjernen er i stand til at danne helt nye neuroner bl.a. i hippocampus og omkring ventrikelsystemet, noget man for få år siden troede var umuligt. Imidlertid finder dette sted gennem hele livet og hos alle pattedyr, man har undersøgt inkl. hos mennesket. Hos rotten udskiftes et rumfang svarende til hippocampus ca. hver 3.-4. måned, så processen har kvantitativ meget stor betydning.
En række faktorer kan påvirke neuroplasticiteten ved at påvirke balancen mellem opbyggende og nedbrydende processer. Langvarigt stress kan således mindske opbygningen, ligesom depression sandsynligvis kan det og det er formentlig forklaringen på ovennævnte atrofi af bl.a. hippocampus. På sigt kan dette tænkes at medføre dårligere kontrol over HPA-aksen, samt at påvirke de kognitive evner. Hippocampus er nemlig en slags mellemstation for erindringer på vej fra korttidshukommelsen til langtidshukommelsen. Og fungerer denne mellemstation ikke ordentligt, er det vanskelligt at lagre erindringer.
På den anden side kan indlæring af nye færdigheder samt motion øge neuroplasticiteten ligesom antidepressiv medicin og ECT-behandling kan (Schloss and Henn, 2004). Nogle forskere mener endda, at denne mekanisme er langt vigtigere for effekten af behandlingen end effekten på serotoningenoptagelsen. Under alle omstændigheder har disse opdagelser medført en voldsom forskningsaktivitet i måder at påvirke HPA aksen på hos deprimerede, fx ved at hæmme kortisolsyntesen eller kortisolreceptorerne. Sådanne stoffer er under afprøvning og vil give os helt nye redskaber i hænderne i kampen mod depressionssygdommen. Samtidig er det et eksempel på hvorledes grundvidenskabelige opdagelser uventet kan give inspiration til nye lægemidler. Noget der i øvrigt i høj grad var tiltrængt, fordi man næppe vil kunne komme videre, ved kun at undersøge stoffer med serotonin reuptake inhiberende virkninger.
Sammenfatning og konklusion
Depressionens kliniske symptomer er et udtryk for en forstyrrelse af hjernens samlede koordination og integration af forskellige hjernecentres funktioner medførende forstyrrelse af både emotionelle og intellektuelle processer. Afvigelser i hjernens funktion kan som nævnt påvises ved neuropsykologiske undersøgelser, billeddannende metoder samt ved neuroendokrine undersøgelser.
Ifølge en moderne neuropsykiatrisk opfattelse er depression en samlebetegnelse for flere forskellige sygdomme, som hidtil ikke har kunnet skelnes sikkert rent klinisk. Ved nogle former for depression er forstyrrelser i HPA-aksen formentlig centrale, mens der ved såkaldte late onset depressions ses strukturelle abnormiteter i hjernens hvide substans. Disse abnormiteter kan tænkes at medføre kognitive vanskeligheder, således at individet håndterer belastende omstændigheder dårligere, end det ellers ville have gjort. Tilsvarende kan den hyperaktive HPA-akse tænkes at medføre beskadigelse af vigtige områder i hjernen, bl.a. hippocampus, således at der opstår kognitive deficits og depressionen lettere recidiverer.
Den neuropsykiatriske sygdomsmodel forsøger at integrere viden fra psykologi, psykiatri og neurologi med neurobiologisk grundforskning. Man forsøger således at navigere mellem den psykologiske reduktionismes Scylla og den tilsvarende biologiske psykiatris Karybdis, idet man opfatter psykisk sygdom som en sårbar hjernes forstyrrede samspil med omgivelserne. Anvendelsen af psykoterapi er således ikke i modstrid med denne sygdomsopfattelse. Tværtimod er alle måder at påvirke hjernen på interessante. Om de skal anvendes og i hvilken kombination, er udelukkende et spørgsmål om evidens. På det sidste er der således udført en del forskning i effekten af de forskellige behandlingsmodaliteter på hjernen. Flere PET-undersøgelser viser, at psykoterapi ændrer på blodtilstrømningen og glucosestofskiftet i forskellige hjerneafsnit. Det er i virkeligheden ikke underligt, at det er sådan, for sjæl og legeme hænger uløseligt sammen, som to sider af den samme mønt. Nogle af forandringerne ved psykoterapi og medicinsk behandling er identiske, men der er tilsyneladende også forskelle. Området er imidlertid så nyt, så det er svært at slutte noget sikkert om disse interessante spørgsmål endnu.
Litteratur
Alexopoulos,G.S., Meyers,B.S., Young,R.C., Campbell,S., Silbersweig,D. & Charlson,M. (1997). 'Vascular depression' hypothesis. Arch Gen.Psychiatry 54(10):915-922.
Austin,M.P., Mitchell,P. & Goodwin,G.M. (2001). Cognitive deficits in depression: possible implications for functional neuropathology. Br.J Psychiatry 178:200-206.
Buchsbaum,M.S., Wu,J., Siegel,B.V., Hackett,E., Trenary,M., Abel,L. & Reynolds,C. (1997). Effect of sertraline on regional metabolic rate in patients with affective disorder. Biol.Psychiatry 41(1):15-22.
Burt,D.B., Zembar,M.J. & Niederehe,G. (1995). Depression and memory impairment: a meta-analysis of the association, its pattern, and specificity. Psychol.Bull. 117(2):285-305.
Channon,S. & Green,P.S. (1999). Executive function in depression: the role of performance strategies in aiding depressed and non-depressed participants. J Neurol.Neurosurg.Psychiatry 66(2):162-171.
Elkis,H., Friedman,L., Wise,A. & Meltzer,H.Y. (1995). Meta-analyses of studies of ventricular enlargement and cortical sulcal prominence in mood disorders. Comparisons with controls or patients with schizophrenia. Arch.Gen.Psychiatry 52(9):735-746.
Fujikawa,T., Yamawaki,S. & Touhouda,Y. (1993). Incidence of silent cerebral infarction in patients with major depression. Stroke 24(11):1631-1634.
Heim,C., Newport,D.J., Bonsall,R., Miller,A.H. & Nemeroff,C.B. (2001). Altered pituitary-adrenal axis responses to provocative challenge tests in adult survivors of childhood abuse. Am.J Psychiatry 158(4):575-581.
Jorm,A.F. (2001). History of depression as a risk factor for dementia: an updated review. Aust.N.Z.J Psychiatry 35(6):776-781.
Kessing,L.V. (1998). Cognitive impairment in the euthymic phase of affective disorder. Psychological Medicin 28(5):1027-1038.
Kessing,L.V., Olsen,E.W., Mortensen,P.B. & Andersen,P.K. (1999). Dementia in affective disorder: a case-register study [see comments]. Acta Psychiatr.Scand. 100(3):176-185.
Kessing,L.V. & Videbech,P. (2003). [Depression--burden of disease, diagnosis and treatment]. Ugeskr.Laeger 165(12):1252.
Little,J.T., Ketter,T.A., Kimbrell,T.A., Danielson,A., Benson,B., Willis,M.W. & Post,R.M. (1996). Venlafaxine or bupropion responders but not nonresponders show baseline prefrontal and paralimbic hypometabolism compared with controls. Psychopharmacol.Bull. 32(4):629-635.
Mayberg,H.S., Brannan,S.K., Mahurin,R.K., Jerabek,P.A., Brickman,J.S., Tekell,J.L., Silva,J.A., McGinnis,S., Glass,T.G., Martin,C.C. & Fox,P.T. (1997). Cingulate function in depression: a potential predictor of treatment response. Neuroreport. 8(4):1057-1061.
Mayberg,H.S., Brannan,S.K., Tekell,J.L., Silva,J.A., Mahurin,R.K., McGinnis,S. & Jerabek,P.A. (2000). Regional metabolic effects of fluoxetine in major depression: serial changes and relationship to clinical response. Biol.Psychiatry 48(8):830-843.
Mialet,J.P., Pope,H.G. & Yurgelun Todd,D. (1996). Impaired attention in depressive states: a non-specific deficit? Psychological Medicin 26(5):1009-1020.
Olesen,J. & Leonardi,M. (2003). The burden of brain diseases in Europe. Eur.J.Neurol. 10(5):471-477.
Paradiso,S., Lamberty,G.J., Garvey,M.J. & Robinson,R.G. (1997). Cognitive impairment in the euthymic phase of chronic unipolar depression. J.Nerv.Ment.Dis. 185(12):748-754.
Ravnkilde,B., Videbech,P., Clemmensen,K., Egander,A., Rasmussen,N.A. & Rosenberg,R. (2002). Cognitive deficits in major depression. Scand.J Psychol. 43(3):239-251.
Schloss,P. & Henn,F.A. (2004). New insights into the mechanisms of antidepressant therapy. Pharmacol.Ther. 102(1):47-60.
Sheline,Y.I., Gado,M.H. & Kraemer,H.C. (2003). Untreated depression and hippocampal volume loss. The American Journal of Psychiatry 160(8):1516-1518.
Sobin,C. & Sackeim,H.A. (1997). Psychomotor symptoms of depression. Am.J Psychiatry 154(1):4-17.
Veiel,H.O. (1997). A preliminary profile of neuropsychological deficits associated with major depression. J Clin.Exp.Neuropsychol. 19(4):587-603.
Videbech,P. (2000). PET measurements of brain glucose metabolism and blood flow in major depressive disorder: a critical review. Acta Psychiatr.Scand. 101(1):11-20.
Videbech,P. (1997). MRI findings in patients with affective disorder: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 96(3):157-168.
Videbech,P. & Pedersen,T.H. (2001). Depression, stress og hjernefunktion. Ugeskr Laeger 163(47):6568-6572.
Videbech,P. & Ravnkilde,B. (2004). Hippocampal volume and depression. A meta-analysis of MRI studies. The American Journal of Psychiatry 161(11):1957-1966.
Videbech,P., Ravnkilde,B., Pedersen,A.R., Egander,A., Landbo,B., Rasmussen,N.A., Andersen,F., Stødkilde-Jørgensen,H., Gjedde,A. & Rosenberg,R. (2001). The Danish PET/depression project: PET findings in patients with major depression. Psychol Med. 31:1147-1158.
Videbech,P., Ravnkilde,B., Pedersen,T.H., Hartvig,H., Egander,A., Clemmensen,K., Rasmussen,N.A., Andersen,F., Gjedde,A. & Rosenberg,R. (2002). The Danish PET/depression project: clinical symptoms and cerebral blood flow. A regions-of-interest analysis. Acta Psychiatr.Scand. 106(1):35-44.
Artikel fra Månedskrift for Praktisk Lægegerning nr. 11-2005
Depression er en hyppig og meget alvorlig sygdom. I dag råder vi over effektive psykoterapeutiske og medicinske behandlinger, som kan hjælpe 60-70 % af de ramte, men vi har brug for tilbud til de 30-40 %, som ikke responderer på disse behandlinger, eller som oplever uacceptable bivirkninger ved dem. Vi ved, at et samspil af stressende livsomstændigheder, belastninger under opvæksten samt genetiske forhold kan medføre depression, men vi er kun netop begyndt at forstå de bagvedliggende mekanismer. Der er andre uløste problemer: Hvorfor er der nogle mennesker, der efter, at depressionen er forsvundet, fortsat har langvarige kognitive deficits? Hvorfor har depressionssygdommen så stor tilbøjelighed til at recidivere og blive værre og værre, hvis den ikke behandles effektivt? Hvordan forklarer vi, at der er øget risiko for udvikling af demens, efter at man har haft flere depressioner (Jorm, 2001)? Kan det tænkes, at langvarig ubehandlet depression kan medføre mere eller mindre permanente strukturelle forandringer i hjernen?
I det følgende vil der blive redegjort for de sidste års store fremskridt med hensyn til at forstå de mekanismer, der ligger bag depressionssygdommen og som antyder svar på disse spørgsmål.
En hyppig sygdom
Mellem 4 og 5 % af den danske befolkning bliver på et givent tidspunkt ramt af en klinisk depression. Dvs. at omkring 200.000 mennesker er deprimerede i dette øjeblik. Depression er ydermere en meget alvorlig sygdom. Verdenssundheds organisationen (WHO) har således beregnet, at unipolar depression ligger på en 4. plads, når man regner ud, hvor stort et tab af livskvalitet og leveår en sygdom medfører. Hertil kommer, at en række undersøgelser peger på, at sygdommens udbredelse er tiltagende, således at den om nogle år vil nå endnu højere op på ranglisten (Kessing and Videbech, 2003). Risikoen for at dø af en depression pga. selvmord er omkring 10-15 %, og udover menneskelig lidelse medfører sygdommen et betydeligt sygefravær og tabt produktivitet. Udgifterne for det danske samfund alene til denne sygdom er således beregnet til langt over 3 milliarder kroner om året (Olesen and Leonardi, 2003).
Man ved, bl.a. fra undersøgelser fra før vi fik effektive behandlinger, at sygdommen har en udtalt tendens til at recidivere. Efter første depression er der ca. 50 procents risiko for at få en ny, og efter 2.-3. episode er risikoen helt oppe på 80 %. Desuden tyder disse undersøgelser på, at behandles sygdommen ikke, øges risikoen for, at den vender tilbage med kortere og kortere intervaller. Endelig akkumuleres risikoen for senere udvikling af demens, hvis man har mange episoder af depression (Kessing et al. 1999).
Disse forhold har medført, at man er begyndt at undersøge, om der kunne tænkes at ske en strukturel påvirkning af hjernen ved langvarige ubehandlede depressioner. Siden Kraepelins dage har depressioner ellers været betragtet som godartede sygdomme, der kom og gik uden at efterlade sig deficits. Det er dette dogme, der i tiltagende grad anfægtes af undersøgelser med moderne billeddannende teknikker. Perspektivet i denne udforskning er, at gennem større forståelse af de bagvedliggende mekanismer kan vi måske forebygge den dystre udvikling.
Årsager til depression
Indefra eller udefra kommende depression?
Tidligere foregik en frugtesløs diskussion om, hvorvidt en given patients depression var reaktiv eller endogen. Bag ved denne dikotomi lå forestillingen om, at enten var depressionen forårsaget af et ydre traume eller også af kemiske ændringer i hjernen. Ud fra undersøgelser foretaget ved hjælp af moderne billeddannende teknikker er det tydeligt, at denne skelnen mellem indefra og udefra kommende depressioner ikke giver mening. Depressioner skyldes en sårbar hjernes uheldige samspil med omgivelserne og med belastninger, som den ikke kan klare. Pointen er, at gentagne belastninger kan øge sårbarheden og dermed sandsynligheden for, at depressionen vender tilbage. Meget tyder på, at de såkaldte endogene depressioner er startet som reaktive eller psykogene depressioner, men for hver episode er det traume, der skal til for at udløse depressionen, blevet mindre og mindre, så man til sidst dårligt kan se det. Depressionen er blevet endogen. Det er imidlertid en meget vigtig opgave for forskningen at forsøge at karakterisere mekanismen bag denne udvikling.
Det er desuden vigtigt at forstå, at på trods af årtiers påvisninger af uomtvistelige biologiske forstyrrelser ved depression, kan man ikke reducere denne sygdom til et rent biologisk fænomen. Ganske vist har symptomerne sæde i vores hjerner, men en depression er meget mere end bare hjerneprocesser. Den er fx også en proces mellem mennesker. Tænk bare på hvor dybt en depression påvirker de pårørende. Det er indlysende, at forholdet mellem den depressionsramte og hendes familie aldrig vil kunne reduceres til biokemiske processer. Det lader sig kun beskrive ud fra psykologiske og måske sociologiske termer. Tilsvarende kan depressionens betydning og mening for den enkelte heller ikke reduceres til kemiske og fysiske processer i hjernen. Man er derfor nødt til at inddrage andre videnskaber, som fx psykologien, for at kunne forstå sygdommen fuldt ud. Depression kan således beskrives ud fra en række videnskaber på forskellige niveauer (fig 1). Disse repræsenterer forskellige abstraktionsniveauer, men et ”højere niveau” kan ikke reduceres til et ”lavere”. Man kan sige, at de højere niveauer emergerer fra de lavere og således er mere end summen af de lavere.
For eksempel kan depression ikke udtømmende beskrives som en ”serotonin-mangelsygdom”, hvilket ellers har været forsøgt ud fra den såkaldte monoaminhypotese om depression. Denne hypotese grundlagdes i 50’erne bl.a. ud fra iagttagelsen af virkningsmekanismerne ved de dengang nyopdagede tricykliske antidepressiva. Det er i dag klart, at denne teori er alt for forenklet til at forklare de meget komplekse symptomer, som indgår i depressionssyndromet. Hypotesen kan fx ikke forklare det faktum, at antidepressiv medicin i løbet af timer til dage øger koncentrationen af serotonin i synapsen, hvorimod der går uger, før den terapeutiske effekt indtræder. Yderligere har målinger af serotonin (og noradrenalin) og deres nedbrydningsprodukter i forskellige vævsvæsker (fx blod, urin og cerebrospinalvæske) hos ubehandlede deprimerede mennesker ikke givet entydige beviser for den oprindelige hypotese. De såkaldte depleteringsstudier, hvor man akut reducerer mængden af serotonin og noradrenalin i hjernen på forsøgspersoner, peger i samme retning. Så selvom monoaminhypotesen har været særdeles frugtbar mht. udvikling af nye typer antidepressiv medicin, er der en række forhold, den ikke kan forklare.
Depression: flere forskellige sygdomme?
Et forhold, der vanskeliggør vores forståelse af mekanismerne bag depressionen, er, at depression efter alt at dømme er en samlebetegnelse for flere forskellige sygdomme, som hidtil ikke har kunnet skelnes sikkert rent klinisk. Dog tegner der sig efterhånden et billede af nogle betydningsfulde kategorier, som sandsynligvis er delvis overlappende, men som i det mindste er bedre funderet i neurobiologisk viden end den gammeldags ”endogen” og ”reaktiv” dikotomi. Man kan således formentlig opdele depressioner i tilstande med og uden forøget aktivitet i hypothalamus-hypofyse-binyrebark-aksen (fra engelsk: HPA-aksen), samt i tilstande med tidlig og sen debut, dvs. før eller efter ca. 50-års alderen. Disse inddelingsprincipper udelukker ikke gensidigt hinanden og giver derved anledning til mindst 4 forskellige kategorier, men formentlig er der flere. Principperne vil blive omtalt nøjere nedenfor.
Udforskningen af depressionens patogenese har især udnyttet neuropsykologiske undersøgelsesmetoder samt de billeddannende teknikker: MR og PET scanning og er derved blevet langt mere tværvidenskabelig end biologisk psykiatrisk forskning tidligere var. Således deltager psykiatere, psykologer, neurologer, sprogforskere, antropologer og forskere med basal neurobiologisk viden på lige fod med fx computereksperter.
Kognitive deficits
Neuropsykologiske undersøgelser af deprimerede patienters kognitive funktioner har påvist vidtspredte dysfunktioner, som rammer færdigheder, der spænder fra det basale og perceptuelle plan til komplekse og styrende funktioner (Ravnkilde et al. 2002; Austin et al. 2001; Veiel, 1997). Bl.a. har patienterne svære koncentrationsvanskeligheder (Mialet et al. 1996), påvirket hukommelse og indlæringsevne (Burt et al. 1995) samt nedsat psykomotorisk tempo(Sobin and Sackeim, 1997). Overordnede styringsfunktioner, såsom evnen til at planlægge, initiere og monitorere handlinger er ligeledes reducerede (Channon and Green, 1999).
Kortlægning af disse deficits i klinikken har betydning af flere grunde. For det første er det vanskeligheder, som patienten selv mærker og som oftest foruroliger ham meget. Nøjagtig beskrivelse af problemerne og forklaring af disse for patienten har erfaringsmæssig stor betydning, fordi man derved kan imødegå en del af patientens selvbebrejdelser om ikke at slå til. For det andet har kognitive deficits betydning for behandlingen, da de influerer på patientens evne til at forstå og huske samtaler med lægen. For det tredje har disse vanskeligheder betydning for monitorering af behandlingseffekt og rehabilitering. Oftest ser man nemlig normalisering af stemningslejet, længe før patienten er fuldt arbejdsduelig igen pga. efterslæb af disse symptomer. Måling af hukommelse, koncentrationsevne og eksekutivfunktion har således stor socialmedicinsk betydning, for kommer patienten for tidligt i arbejde igen, vil han uvægerligt opleve nederlag, som kan føre til selvbebrejdelser og dermed få depressionen til at blusse op igen.
Neuropsykologiske opfølgningsstudier har vist, at visse kognitive forstyrrelser forbliver reducerede hos nogle patienter på trods af bedring af det depressive stemningsleje (Paradiso et al. 1997; Kessing, 1998). Det er endvidere vist, at deprimerede patienter, som har haft svære kognitive forstyrrelser under en depressiv episode, har øget risiko for udvikling af demens (Videbech, 1997), og at de forstyrrelser, som kan påvises mellem sygdomsfaserne forværres med antallet af depressive episoder (Kessing, 1998). Særligt disse sidstnævnte forhold har medført en stor interesse for at undersøge hjernen hos deprimerede patienter med bl.a. MR scanning.
PET og MR undersøgelser af deprimerede
Lesioner i hjernens hvide substans
På såkaldt T2-vægtede MR-billeder har man hos patienter med affektiv lidelse påvist markant øget forekomst af de såkaldte signalhyperintensiteter eller white matter lesions (WML) (Videbech, 1997). I lettere grader drejer det sig om lokaliseret ødem i det cerebrale væv omkring små arterioler, i sværere grader om egentlige småinfarkter. De forekommer hyppigst hos personer med hypertension, diabetes mellitus, arteriosklerose og ved tobaksrygning, dvs. tilstande, som kan medføre karlæsioner. De ses dog også hos mennesker uden disse risikofaktorer. Frekvensen er stigende med alderen, men de kan findes selv hos ganske unge med bipolar sygdom. Ved unipolar depression er WML særligt hyppige hos sent debuterende patienter, dvs. med første sygdomsepisode efter 50års alderen.
Man må antage, at læsionerne sidder spredt rundt i hjernen afhængigt af vaskulære forhold, men hos nogle mennesker rammer disse læsioner tilfældigvis i ganske bestemte ledningsbaner (bl.a. de fronto-striatale baner). Disse baner menes at være væsentlige for regulationen af vores stemningsleje, hvorfor beskadigelse kan medføre udvikling af en depression. Dette sker formentlig i kombination med genetiske faktorer og psykologiske belastninger, som måske takles dårligere pga. den kognitive påvirkning, som læsionerne også medfører.
Klinisk har WML stor betydning, fordi mange læsioner medfører forøget risiko for udvikling af delirium og andre bivirkninger ved antidepressiv behandling. Desuden påvirker de prognosen i dyster retning, idet behandlingsresponset er ringere og risikoen for hyppige recidiver eller kronisk depression er højere jo flere WML patienten har i hjernen. Endelig er forekomsten af WML associeret til øget risiko for udvikling af demens. Det er vigtigt, at årsagen til sådanne depressioner nøje udredes, således at man kan sætte ind med forebyggende tiltag, som fx cholesterolsænkende foranstaltninger, der kan forhindre, at antallet af læsionerne øges yderligere.
Stumme infarkter
Ved stumme infarkter forstås infarkter i hjernen, der ikke umiddelbart giver motoriske eller sensoriske symptomer. Imidlertid kan multiple infarkter, særligt i frontallapperne, medføre kognitive symptomer og udløse depressioner, som ikke kan skelnes fra primære depressioner. Sådanne infarkter kan skyldes generaliseret karsygdom (arteriosklerose), cardiale embolier pga. anfaldsvis arrythmia perpetua eller abnorme koagulationsforhold. Infarkterne kan derfor tiltage i antal, indtil de forårsager så stor hjerneskade, at sygdommen opdages pga. fysiske symptomer, eller til en fatal emboli opstår. Meget tyder på, at sådanne stumme infarkter er hyppige hos psykiatriske patienter (Fujikawa et al. 1993). Stumme infarkter medfører længere liggetid, dårligere respons på medicinen og flere cerebrale bivirkninger. Desuden har disse patienter øget risiko for at dø af stroke og myokardieinfarkt på længere sigt.
Atrofi af cerebrale strukturer
I en meta-analyse af over 29 undersøgelser omfattende ca. 900 patienter med affektiv lidelse og et tilsvarende antal raske kontrolpersoner fandt man, at patienterne gennemsnitligt havde tegn på generel hjerneatrofi, når man sammenlignede med raske kontrolpersoner, som var matchede for alder og køn (Elkis et al. 1995). Forandringerne var dog ikke så udtalte, som ved skizofreni. Et par andre undersøgelser har vist, at deprimerede patienter i gennemsnit har mellem 7 og 15 % mindre frontallapper end tilsvarende kontrolpersoner. Netop frontallapperne rummer så vigtige funktioner som eksekutivfunktion og arbejdshukommelse, der som nævnt kan være påvirkede ved depression. I flere undersøgelser har man også fundet reduceret volumen af basalganglierne, som ikke kun spiller en rolle for motoriske funktioner, men også er involveret i psykiske funktioner, bl.a. gennem deres tætte forbindelse til frontallapperne.
Endelig skal nævnes, at en meta-analyse for nylig undersøgte sammenhængen mellem rumfanget af hippocampus og antallet af depressioner patienterne havde haft. I analysen indgik 351 deprimerede patienter og 279 matchede kontroller og resultatet viste at deprimerede patienter havde atrofi af hippocampus, hvilket var særligt udtalt hvis de havde haft flere episoder (Videbech and Ravnkilde, 2004). Andre undersøgelser peger på at det særligt er ubehandlede depressioner, der er farlige for hippocampus (Sheline et al. 2003).
Forandringer i aktiviteten i det limbiske system og i frontallapperne
Flere PET-studier af deprimerede patienter viser nedsat blodgennemstrømning og glukosemetabolisme i frontallapperne i hvile (Videbech, 2000), et fund der er omvendt korreleret til graden af psykomotorisk hæmning (Videbech et al. 2002). Desuden er der fundet ændringer af blodgennemstrømningen og glukose metabolismen i nucleus caudatus, amygdala, samt gyrus cinguli, der udgør en stor del af det limbiske system. Dette system er ligesom basalganglierne meget nært forbundet med frontallapperne, og har betydning for vore emotioner. I hippocampus, som udgør en vigtig del af det limbiske system, fandt vi i en meget stor undersøgelse af svært deprimerede patienter på Psykiatrisk Hospital i Århus forøget aktivitet, specielt på højre side sammenlignet med matchede raske forsøgspersoner (Videbech et al. 2001).
Enkelte PET-studier tyder på at bestemte afvigelser i hjernens gennemblødning er associeret til resistens overfor gængse antidepressive medikamenter (Mayberg et al. 1997; Mayberg et al. 2000; Buchsbaum et al. 1997; Little et al. 1996). Kan disse fund verificeres i et stort materiale af uselekterede patienter vil det have meget stor betydning. Oftest må patienter med depression vente i ugevis på at effekten af medicinen skal indtræde. Hvis man således kan forudse om en bestemt form for medicin vil virke eller ej, kan patienterne spares for mange ugers lidelsesfuld venten, idet man så straks kan skride til den behandling, som har størst chance for at virke.
Stress og depression
Man har vidst i mange år, at stressende livsomstændigheder i bred forstand kunne medføre egentlig depression. Det kan dreje sig om såkaldte life-events, som dødsfald hos nærtstående, skilsmisse, arbejdsløshed eller andet. Men også langvarig svær belastning, fx på arbejdet, kan medføre depression. Det har desuden vist sig, at svært belastende omstændigheder under ens opvækst, fx incest, vanrøgt eller for tidlig død af en forælder, medfører øget risiko for depression i voksenlivet formentlig som følge af forstyrret set-point for hypothalamus-hypofyse-binyrebark-aksen (Heim et al. 2001). Hos ca. halvdelen af alle deprimerede patienter findes hyperkortisolæmi og abnorm dexamethason-suppressions test (Videbech and Pedersen, 2001). Dette betyder, at en stor del af de mennesker, der er ramt af depression, befinder sig i en konstant tilstand af svær stress, hvilket er farligt for kroppen: blodtrykket øges, og der kommer øget blodsukker og indhold af lipid i blodet. Står tilstanden på i lang tid kan bestemte områder af hjernen bl.a. hippocampus og frontallapperne tage skade og svinde ind. Heldigvis tyder meget på, at denne proces kan bremses og gå tilbage, hvis cortisolspejlet normaliseres.
Ud fra ovennævnte resultater kan man ikke afgøre, om det forhøjede cortisolspejl er centralt i depressionssygdommens patogenese, eller om det blot er et uspecifikt epifænomen til det at have en belastende sygdom. Imidlertid ses klinisk betydende depression hos 50-70% af patienter med Cushings sygdom og behandling af hyperkortisolæmien ved kirurgisk indgreb, radioterapi eller steroidinhiberende stoffer medfører gradvist svind af depressionen.
Mekanismen bag i hvert fald nogle depressioner kan således være, at langvarig psykologisk belastning øger kroppens stress-respons og dermed serum-cortisol. Dette kan i sig selv medføre nogle af symptomerne, men dyreeksperimentelle undersøgelser tyder på, at samtidig udtrættes serotonin- og noradrenalin-systemerne i hjernen, medførende de velkendte symptomer. Cortisolforhøjelsen kan på sigt beskadige hippocampus, hvilket passer med en fundet af nedsat volumen af hippocampus særligt hos mennesker med langvarig ubehandlet depression. Den høje recidivrisiko kan bl.a. forklares med en beskadigelse af hippocampus, medførende dårligere regulering af HPA-aksen og dermed voldsommere respons på stress næste gang, man blev udsat for det. En vigtig opgave for hippocampus er nemlig at udøve en hæmmende indflydelse på HPA-aksen. Disse forhold kan også forklare mange patienters oplevelse af at være blevet mere stress-overfølsomme efter en depression.
Det er vigtigt at gøre sig klart, at disse tegn på atrofi er påvist ved tværsnits under søgel ser på gruppeniveau. Det betyder for det første, at ikke alle patienter har dem, men at der gennemsnitligt er en tendens til mindre rumfang af hippocampus. Det andet er, at det er umuligt at afgøre, hvad der er årsag, og hvad der er virkning. Skyldes atrofien depressionen, eller er det snarere omvendt? For at klargøre dette, skal der laves longitudinelle undersøgelser. Sådanne undersøgelser findes endnu ikke inden for dette område, men vi er ved at færdiggøre en 8 års follow-up undersøgelse, som vi håber, vil kunne kaste lys over disse forhold.
Det skal understreges, at naturen af atrofien er ukendt. Vi ved således ikke sikkert, om skrumpningen skyldes, at neuronerne bliver mindre, om de dør, eller om det snarere er gliavæv, der skrumper. Der er dog undersøgelser, der tyder på, at alle disse mekanismer bidrager til atrofien. Endelig skal nævnes, at rumfanget af hippocampus er under genetisk indflydelse, så hos nogle patienter er rumfanget lille (og dermed måske sårbarheden over for stress stor) allerede før den første depression sætter ind. Sådanne forhold vil selvfølgelig gøre det endnu mere vanskeligt at belyse depressionens patogenese.
Depressioner med sen debut
Meget tyder på at depressioner, der debuterer sent i livet adskiller sig fra andre depressioner. ”Late onset depressions”, dvs. depressioner, som debuterede over 50-60 års alderen, har meget hyppigt en vaskulær genese og øget forekomst af White matter lesions og stumme infarkter (Alexopoulos et al. 1997). Som nævnt kan disse skyldes arteriosklerose, hypertension samt arrytmier.
Meget tyder på, at disse depressioner er klinisk og neurobiologisk relativt distinkte. De er karakteriseret ved at være vanskelige at behandle, fordi sådanne patienter responderer langsommere på antidepressiv medicin, recidivhyppigheden er høj og der er forøget risiko for udvikling af demens. Desuden ses der øget risiko for hjertedød. Det sidstnævnte er formentlig et udtryk for at årsagen til karbeskadigelsen ikke kun rammer hjernens kar, men indøver sin virkning overalt i kroppens vaskulære system.
Mht. til symptomatologi er disse depressioner præget af kognitive deficits samt psykomotorisk hæmning. Man taler således om depressiv-eksekutiv dysfunktion. Dvs. at den syge har svære problemer med at planlægge og igangsætte adfærd. Hun har også nedsat initiativ og mindre interesse for sine normale aktiviteter, ligesom der ofte er dårlig indsigt i tilstanden.
Den nystartede Neuropsykiatriske enhed på Psykiatrisk Hospital i Århus har netop til formål at udrede sådanne patienter med MR scanning, laboratorieprøver og neuroendocrine tests. Formålet er bl.a. at identificere patienter med mange WML eller stumme infarkter, således at man evt. kan sætte ind med sekundær forebyggelse, for at forhindre at tilstanden progredierer.
Hjernen er plastisk
Moderne neuroforskning har vist, at hjernen besidder neuroplasticitet, dvs. at den hele tiden opbygger og nedbryder synapser alt efter skiftende behov. Imidlertid har det også sensationelt vist sig, at hjernen er i stand til at danne helt nye neuroner bl.a. i hippocampus og omkring ventrikelsystemet, noget man for få år siden troede var umuligt. Imidlertid finder dette sted gennem hele livet og hos alle pattedyr, man har undersøgt inkl. hos mennesket. Hos rotten udskiftes et rumfang svarende til hippocampus ca. hver 3.-4. måned, så processen har kvantitativ meget stor betydning.
En række faktorer kan påvirke neuroplasticiteten ved at påvirke balancen mellem opbyggende og nedbrydende processer. Langvarigt stress kan således mindske opbygningen, ligesom depression sandsynligvis kan det og det er formentlig forklaringen på ovennævnte atrofi af bl.a. hippocampus. På sigt kan dette tænkes at medføre dårligere kontrol over HPA-aksen, samt at påvirke de kognitive evner. Hippocampus er nemlig en slags mellemstation for erindringer på vej fra korttidshukommelsen til langtidshukommelsen. Og fungerer denne mellemstation ikke ordentligt, er det vanskelligt at lagre erindringer.
På den anden side kan indlæring af nye færdigheder samt motion øge neuroplasticiteten ligesom antidepressiv medicin og ECT-behandling kan (Schloss and Henn, 2004). Nogle forskere mener endda, at denne mekanisme er langt vigtigere for effekten af behandlingen end effekten på serotoningenoptagelsen. Under alle omstændigheder har disse opdagelser medført en voldsom forskningsaktivitet i måder at påvirke HPA aksen på hos deprimerede, fx ved at hæmme kortisolsyntesen eller kortisolreceptorerne. Sådanne stoffer er under afprøvning og vil give os helt nye redskaber i hænderne i kampen mod depressionssygdommen. Samtidig er det et eksempel på hvorledes grundvidenskabelige opdagelser uventet kan give inspiration til nye lægemidler. Noget der i øvrigt i høj grad var tiltrængt, fordi man næppe vil kunne komme videre, ved kun at undersøge stoffer med serotonin reuptake inhiberende virkninger.
Sammenfatning og konklusion
Depressionens kliniske symptomer er et udtryk for en forstyrrelse af hjernens samlede koordination og integration af forskellige hjernecentres funktioner medførende forstyrrelse af både emotionelle og intellektuelle processer. Afvigelser i hjernens funktion kan som nævnt påvises ved neuropsykologiske undersøgelser, billeddannende metoder samt ved neuroendokrine undersøgelser.
Ifølge en moderne neuropsykiatrisk opfattelse er depression en samlebetegnelse for flere forskellige sygdomme, som hidtil ikke har kunnet skelnes sikkert rent klinisk. Ved nogle former for depression er forstyrrelser i HPA-aksen formentlig centrale, mens der ved såkaldte late onset depressions ses strukturelle abnormiteter i hjernens hvide substans. Disse abnormiteter kan tænkes at medføre kognitive vanskeligheder, således at individet håndterer belastende omstændigheder dårligere, end det ellers ville have gjort. Tilsvarende kan den hyperaktive HPA-akse tænkes at medføre beskadigelse af vigtige områder i hjernen, bl.a. hippocampus, således at der opstår kognitive deficits og depressionen lettere recidiverer.
Den neuropsykiatriske sygdomsmodel forsøger at integrere viden fra psykologi, psykiatri og neurologi med neurobiologisk grundforskning. Man forsøger således at navigere mellem den psykologiske reduktionismes Scylla og den tilsvarende biologiske psykiatris Karybdis, idet man opfatter psykisk sygdom som en sårbar hjernes forstyrrede samspil med omgivelserne. Anvendelsen af psykoterapi er således ikke i modstrid med denne sygdomsopfattelse. Tværtimod er alle måder at påvirke hjernen på interessante. Om de skal anvendes og i hvilken kombination, er udelukkende et spørgsmål om evidens. På det sidste er der således udført en del forskning i effekten af de forskellige behandlingsmodaliteter på hjernen. Flere PET-undersøgelser viser, at psykoterapi ændrer på blodtilstrømningen og glucosestofskiftet i forskellige hjerneafsnit. Det er i virkeligheden ikke underligt, at det er sådan, for sjæl og legeme hænger uløseligt sammen, som to sider af den samme mønt. Nogle af forandringerne ved psykoterapi og medicinsk behandling er identiske, men der er tilsyneladende også forskelle. Området er imidlertid så nyt, så det er svært at slutte noget sikkert om disse interessante spørgsmål endnu.
Litteratur
Alexopoulos,G.S., Meyers,B.S., Young,R.C., Campbell,S., Silbersweig,D. & Charlson,M. (1997). 'Vascular depression' hypothesis. Arch Gen.Psychiatry 54(10):915-922.
Austin,M.P., Mitchell,P. & Goodwin,G.M. (2001). Cognitive deficits in depression: possible implications for functional neuropathology. Br.J Psychiatry 178:200-206.
Buchsbaum,M.S., Wu,J., Siegel,B.V., Hackett,E., Trenary,M., Abel,L. & Reynolds,C. (1997). Effect of sertraline on regional metabolic rate in patients with affective disorder. Biol.Psychiatry 41(1):15-22.
Burt,D.B., Zembar,M.J. & Niederehe,G. (1995). Depression and memory impairment: a meta-analysis of the association, its pattern, and specificity. Psychol.Bull. 117(2):285-305.
Channon,S. & Green,P.S. (1999). Executive function in depression: the role of performance strategies in aiding depressed and non-depressed participants. J Neurol.Neurosurg.Psychiatry 66(2):162-171.
Elkis,H., Friedman,L., Wise,A. & Meltzer,H.Y. (1995). Meta-analyses of studies of ventricular enlargement and cortical sulcal prominence in mood disorders. Comparisons with controls or patients with schizophrenia. Arch.Gen.Psychiatry 52(9):735-746.
Fujikawa,T., Yamawaki,S. & Touhouda,Y. (1993). Incidence of silent cerebral infarction in patients with major depression. Stroke 24(11):1631-1634.
Heim,C., Newport,D.J., Bonsall,R., Miller,A.H. & Nemeroff,C.B. (2001). Altered pituitary-adrenal axis responses to provocative challenge tests in adult survivors of childhood abuse. Am.J Psychiatry 158(4):575-581.
Jorm,A.F. (2001). History of depression as a risk factor for dementia: an updated review. Aust.N.Z.J Psychiatry 35(6):776-781.
Kessing,L.V. (1998). Cognitive impairment in the euthymic phase of affective disorder. Psychological Medicin 28(5):1027-1038.
Kessing,L.V., Olsen,E.W., Mortensen,P.B. & Andersen,P.K. (1999). Dementia in affective disorder: a case-register study [see comments]. Acta Psychiatr.Scand. 100(3):176-185.
Kessing,L.V. & Videbech,P. (2003). [Depression--burden of disease, diagnosis and treatment]. Ugeskr.Laeger 165(12):1252.
Little,J.T., Ketter,T.A., Kimbrell,T.A., Danielson,A., Benson,B., Willis,M.W. & Post,R.M. (1996). Venlafaxine or bupropion responders but not nonresponders show baseline prefrontal and paralimbic hypometabolism compared with controls. Psychopharmacol.Bull. 32(4):629-635.
Mayberg,H.S., Brannan,S.K., Mahurin,R.K., Jerabek,P.A., Brickman,J.S., Tekell,J.L., Silva,J.A., McGinnis,S., Glass,T.G., Martin,C.C. & Fox,P.T. (1997). Cingulate function in depression: a potential predictor of treatment response. Neuroreport. 8(4):1057-1061.
Mayberg,H.S., Brannan,S.K., Tekell,J.L., Silva,J.A., Mahurin,R.K., McGinnis,S. & Jerabek,P.A. (2000). Regional metabolic effects of fluoxetine in major depression: serial changes and relationship to clinical response. Biol.Psychiatry 48(8):830-843.
Mialet,J.P., Pope,H.G. & Yurgelun Todd,D. (1996). Impaired attention in depressive states: a non-specific deficit? Psychological Medicin 26(5):1009-1020.
Olesen,J. & Leonardi,M. (2003). The burden of brain diseases in Europe. Eur.J.Neurol. 10(5):471-477.
Paradiso,S., Lamberty,G.J., Garvey,M.J. & Robinson,R.G. (1997). Cognitive impairment in the euthymic phase of chronic unipolar depression. J.Nerv.Ment.Dis. 185(12):748-754.
Ravnkilde,B., Videbech,P., Clemmensen,K., Egander,A., Rasmussen,N.A. & Rosenberg,R. (2002). Cognitive deficits in major depression. Scand.J Psychol. 43(3):239-251.
Schloss,P. & Henn,F.A. (2004). New insights into the mechanisms of antidepressant therapy. Pharmacol.Ther. 102(1):47-60.
Sheline,Y.I., Gado,M.H. & Kraemer,H.C. (2003). Untreated depression and hippocampal volume loss. The American Journal of Psychiatry 160(8):1516-1518.
Sobin,C. & Sackeim,H.A. (1997). Psychomotor symptoms of depression. Am.J Psychiatry 154(1):4-17.
Veiel,H.O. (1997). A preliminary profile of neuropsychological deficits associated with major depression. J Clin.Exp.Neuropsychol. 19(4):587-603.
Videbech,P. (2000). PET measurements of brain glucose metabolism and blood flow in major depressive disorder: a critical review. Acta Psychiatr.Scand. 101(1):11-20.
Videbech,P. (1997). MRI findings in patients with affective disorder: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 96(3):157-168.
Videbech,P. & Pedersen,T.H. (2001). Depression, stress og hjernefunktion. Ugeskr Laeger 163(47):6568-6572.
Videbech,P. & Ravnkilde,B. (2004). Hippocampal volume and depression. A meta-analysis of MRI studies. The American Journal of Psychiatry 161(11):1957-1966.
Videbech,P., Ravnkilde,B., Pedersen,A.R., Egander,A., Landbo,B., Rasmussen,N.A., Andersen,F., Stødkilde-Jørgensen,H., Gjedde,A. & Rosenberg,R. (2001). The Danish PET/depression project: PET findings in patients with major depression. Psychol Med. 31:1147-1158.
Videbech,P., Ravnkilde,B., Pedersen,T.H., Hartvig,H., Egander,A., Clemmensen,K., Rasmussen,N.A., Andersen,F., Gjedde,A. & Rosenberg,R. (2002). The Danish PET/depression project: clinical symptoms and cerebral blood flow. A regions-of-interest analysis. Acta Psychiatr.Scand. 106(1):35-44.