Depression kan påvirke hjernen
Sygeplejersken nr. 32/2004

Stress og hjernefunktion.
Ny forskning tyder på, at depressioner kan sætte sig spor i hjernen. Dermed kan man måske forklare de forandringer af hukommelsen, som tidligere deprimerede patienter ofte klager over. Påvirkningen kan måske også forklare, hvorfor tidligere deprimerede mennesker bliver dårligere til at håndtere ny stress. Depression er en hyppig og meget alvorlig sygdom. Ud over den umiddelbare lidelse, som depression medfører, kan den også påvirke ens evne til at tænke, huske og koncentrere sig.

I dag råder vi over effektive psykoterapeutiske og medicinske behandlinger, som kan hjælpe 60-70 pct. af de ramte, men vi har brug for tilbud til de 30-40 pct., som ikke responderer på disse behandlinger, eller som oplever uacceptable bivirkninger ved dem. Vi ved, at stressende livsomstændigheder, belastninger under opvæksten samt arvelige forhold kan medføre depression, men vi er kun netop begyndt at forstå de bagvedliggende mekanismer.

Der er andre uløste problemer: hvorfor er der nogle mennesker, der tilsyneladende ikke bliver fuldstændig raske gennem behandling? Hvorfor har depressionssygdommen en indbygget tendens til at recidivere og blive værre og værre, hvis den ikke behandles effektivt? Kan langvarige ubehandlede depressioner medføre forandringer i hjernen?

I det følgende vil jeg gøre rede for de sidste års store fremskridt med hensyn til at forstå de mekanismer, der ligger bag depressionssygdommen.

En hyppigt forekommende sygdom
Omkring 5 pct. af den danske befolkning bliver på et givent tidspunkt ramt af en klinisk depression. Dvs. at omkring 250.000 mennesker er deprimerede i dette øjeblik. Verdenssundhedsorganisationen WHO har således beregnet, at depression ligger på en fjerdeplads over de 10 sygdomme i verden, som medfører den største livsindskrænkning og tab af menneskeliv. Hertil kommer, at en række undersøgelser peger på, at sygdommens udbredelse er tiltagende, således at den om nogle år vil nå endnu højere op på ranglisten (1).

Risikoen for at dø af en depression pga. selvmord er omkring 10-15 pct., og ud over menneskelig lidelse medfører sygdommen et betydeligt sygefravær og tabt produktivitet. Udgifterne for det danske samfund alene til denne sygdom er således beregnet til over tre milliarder kr. om året.

Man ved fra undersøgelser, udført før vi fik effektive behandlinger, at sygdommen har en betydelig tilbøjelighed til at recidivere. Har man først haft én depression, er der en risiko på over 50 pct. for, at sygdommen vender tilbage. Har man haft flere depressioner, er risikoen endnu større. Desuden kan man af disse undersøgelser se, at når sygdommen ikke behandles, øges risikoen for, at den vender tilbage i værre og værre skikkelse. Tidligere har man ikke kunnet forklare dette forhold, men i dag tegner der sig omridset af en forståelse af dette og dermed en mulighed for at forebygge denne dystre udvikling.

WHO definerer depression
Ordet depression er indgået i almindeligt dansk sprogbrug og bruges om et væld af tilstande lige fra almindelig tristhed til svære livstruende tilstande. Men for at man kan tale om en klinisk betydende depression, skal kriterierne i WHOs internationale klassifikation af sygdomme (ICD-10) være opfyldt (se boks 1). Er to af kernesymptomerne og to af de andre symptomer til stede, taler man om en let depression. En sådan depression skal ikke nødvendigvis behandles, men er der derimod to kernesymptomer og fire af de andre symptomer til stede, taler man om en moderat depression. En sådan depression er der indikation for at behandle psykoterapeutisk og/eller med antidepressiv medicin.

Det er meget vigtigt at afgrænse depressioner i forhold til normale stemningsudsving, som vi alle kan opleve det f.eks. i forbindelse med sorg og krise. Vi kan alle være triste og kede af det i perioder, men hvis det står på mere end 14 dage, og der er flere af de ovennævnte symptomer, tyder al erfaring på, at det drejer sig om en sygdom, hvor man kan have brug for professionel hjælp. Ud over de nævnte symptomer kan depressionen også ledsages af panikangst, tvangstanker og såkaldte kognitive deficits.

Kognitive deficits har stor betydning
Et af kriterierne i ICD-10 er tilstedeværelsen af tænke- og koncentrationsbesvær. Det drejer sig om koncentrationsforstyrrelser, besvær med at planlægge og udføre planlagte handlinger. Desuden vil hukommelsen fungere dårligere end normalt (2).

Mange læger og sygeplejersker ofrer ikke megen opmærksomhed på disse symptomer i den daglige klinik, fordi man fokuserer på de emotionelle symptomer. Imidlertid spiller de kognitive deficits en meget stor rolle for mange patienter, for det er oftest derfor, en depressionsramt ikke kan arbejde eller klare sig selv. At man er ked af det, forhindrer således ikke én i at arbejde, men kan man ikke huske eller koncentrere sig, kan man ikke fungere.

De kognitive deficits er også vigtige i forbindelse med behandlingen. De vil således gøre det svært for patienten at forstå og huske lange indviklede forklaringer, og hun bliver hurtigt træt. Det gør det også umuligt at få noget ud af en psykoterapi, hvis man ikke kan koncentrere sig og huske, hvad man har drøftet i terapien.

Følsomme psykologiske test viser, at diskrete kognitive symptomer hos en del patienter varer ved, efter at selve depressionen er forsvundet. Det er almindeligt, at symptomerne kan være til stede i månedsvis, efter de emotionelle symptomer er forsvundet, og de kan derved spille en meget stor rolle for patientens tilbagevenden til arbejdsmarkedet.

Har man haft flere depressive episoder, som eventuelt ikke er blevet effektivt behandlet, kan de kognitive deficits akkumuleres og således udgøre et meget alvorligt problem for patienten.

Ud over at være et vigtigt klinisk problem rejser det også en række vigtige spørgsmål omkring selve depressionens patogenese. Kan det tænkes, at depressionen i visse tilfælde efterlader "ar" i patienternes hjerner?

Sammenhæng mellem stress og depression
Man har i mange år vidst, at stressende livsomstændigheder kunne medføre egentlig depression. Stress skal her forstås i meget bred forstand. Det kan dreje sig om dødsfald hos nærtstående, skilsmisse, arbejdsløshed eller andre belastninger. Men også langvarig svær belastning, f.eks. på arbejdet, kan medføre depression.

Det har desuden vist sig, at traumatiske omstændigheder under ens opvækst, f.eks. incest, vanrøgt eller for tidlig død af en forælder, medfører øget risiko for depression i voksenlivet. Spørgsmålet er, hvorfor kun nogle mennesker reagerer sådan, mens andre, der udsættes for de samme hændelser, går fri. De mekanismer, der ligger bag disse forhold, er man imidlertid først begyndt at forstå de seneste år.

Flere forhold tyder på, at mange deprimerede patienter har forstyrrelser i det, man kunne kalde kroppens stress-håndteringssystem (3). Dette system, som også kaldes Hypothalamus-Hypofyse-Binyrebark-Akse (på engelsk: Hypothalamus-Pituitary-Adrenal axis - HPA-aksen), har til formål at gøre organismen klar til kamp eller flugt, i tilfælde af f.eks. en pludseligt opstået fare, bl.a. ved at regulere mængden af stresshormon (kortisol) i blodet.

Hos ca. halvdelen af deprimerede patienter findes øget kortisolniveau i blodet, og produktionen af dette stof kan ikke undertrykkes med potente kunstige kortisolanaloger (dexametason), sådan som den kan hos raske mennesker. Det betyder, at en stor del af mennesker, der er ramt af depression, befinder sig i en konstant tilstand svarende til svært stress. Ud over at være ubehageligt er dette også farligt for kroppen: Blodtrykket øges, der kommer øget blodsukker og indhold af lipid i blodet. Endelig ser det ud, som om hyperkortisolæmien også kan være farlig for hjernen. Står tilstanden på i lang tid, kan den formentlig medføre, at bestemte områder i hjernen skrumper, specielt et område, der hedder hippocampus. Heldigvis tyder resultaterne også på, at denne proces kan bremses og gå tilbage, hvis man behandler depressionen (3).

Ud fra ovennævnte resultater kan man ikke afgøre, om det forhøjede kortisolspejl er centralt i depressionssygdommens patogenese, eller om det blot er et uspecifikt epifænomen til det at have en belastende sygdom. Imidlertid ses klinisk betydende depression hos 50-70 pct. af de patienter, der har Cushings sygdom (se boks 2, side 40), hvor kortisolspejlet er betydeligt forhøjet, og behandling af hyperkortisolæmien ved kirurgisk indgreb, radioterapi eller steroidinhiberende stoffer medfører gradvist svind af depressionen.

MR-scanner man patienter med Cushings syndrom, viser det sig, at de har svær atrofi af hippocampus. Det mest utrolige er imidlertid, at scanner man disse mennesker nogen tid efter behandlingen, har deres hippocampus genvundet sit rumfang. Dette understreger hjernens fantastiske evne til at regenerere.

Man kan således tænke sig, at mekanismen bag i hvert fald nogle depressioner er, at langvarig psykologisk belastning øger kroppens stress-respons og dermed serum-kortisol. Dette kan i sig selv give nogle af symptomerne, men kan formentlig også udtrætte serotonin- og noradrenalin-systemerne i hjernen, hvorved man får alle de velkendte symptomer på depression.

Mange mennesker, der har lidt af depression, kan berette om, at de efter depressionen fortsat føler sig meget mere følsomme over for stress end før. Der skal ikke meget til at overbelaste dem.

Depression og hjernescanning
I en meta-analyse af 350 patienter med depression og et tilsvarende antal kontrolpersoner undersøgt med MR-teknik påviste vi for nylig, at patienterne hyppigere, end man skulle forvente, havde atrofi af hippocampus (4). Amerikanske undersøgelser tyder ydermere på, at langvarig depression, specielt langvarig ubehandlet depression, er skadelig for denne struktur. Det skal understreges, at naturen af atrofien er ukendt. Vi ved således ikke, om skrumpningen skyldes, at cellerne bliver mindre, om de dør, eller om det snarere er støttevævet omkring nervecellerne, der skrumper. Imidlertid tyder flere undersøgelser på, at skrumpningen er reversibel, således at hippocampus kan genvinde sit oprindelige rumfang ved effektiv behandling.

På Psykiatrisk Hospital i Århus gennemførte vi en undersøgelse af svært deprimerede patienter med moderne scanningsteknikker. Denne undersøgelse er den største i verden, idet 42 svært deprimerede patienter samt 47 sammenlignelige raske kontrolpersoner blev undersøgt.

Forsøgspersonerne gennemførte et meget omfattende undersøgelsesprogram med grundig psykologisk testning, to MR-scanninger samt seks PET-scanninger. MR-scanningerne viser opbygningen af hjernen i mindste detalje, mens PET-scanningerne viser blodgennemstrømningen i de forskellige hjerneafsnit. De psykologiske undersøgelser viste, at patienterne havde svære forstyrrelser i deres opmærksomhedsfunktion, hukommelse og evne til problemløsning, og det gjorde det klart for os, hvor stort et problem dette egentlig er for patienterne. Scanningsundersøgelserne viste bl.a., at patienterne havde en voldsomt forøget aktivitet i hippocampus (5). Vi kunne altså måle, at der i visse områder af hjernen var forstyrrelser, når man havde en depression, uanset hvad der havde forårsaget sygdommen (se figur 1).

Hippocampus funktion
Hippocampus er lokaliseret dybt inde i tindingelapperne. Den har flere funktioner, der er interessante i sammenhæng med depressionssygdommen. For det første udgør hippocampus en vigtig del af det såkaldte limbiske system. Det er her, vores følelser og drifter er lokaliseret i hjernen. Det er måske ikke så mærkeligt, at der er abnormiteter i dette system ved depression. For det andet har hippocampus stor betydning for hukommelsesfunktionen, der jo, som tidligere nævnt, netop er påvirket ved depression. Endelig har hippocampus ansvaret for den overordnede styring af HPA-aksen. Hos vores relativt akut deprimerede patienter er aktiviteten i hippocampus forøget, formentlig fordi den forgæves forsøger at mindske aktiviteten i stresshormonsystemet. Man ved bl.a. fra dyreforsøg, at den forøgede kortisolproduktion på længere sigt kan beskadige hippocampus. Dvs. at kortisol ødelægger den mekanisme, som skulle regulere netop kortisol. Det passer med den ovenfor beskrevne skrumpning af hippocampus efter langvarig depression. Det ser altså ud til, at en depression kan sætte sig spor i hjernen. Hvis det er rigtigt, kan det måske forklare de hukommelsesforandringer, som nogle tidligere deprimerede patienter klager over.

Forandringerne kan betyde, at individet kommer til at fungere lidt dårligere kognitivt og derved også bliver lidt dårligere til at håndtere ny stress, når hun møder det næste gang, og tilmed reagerer voldsommere på det, når det opstår.

Undersøgelser viser, at følsomheden af HPA-aksen fastlægges i de helt unge år, og at vanrøgt og incest kan øge følsomheden, således at man senere i livet reagerer voldsommere på belastninger og lettere udvikler depression. På denne måde kan oplevelser i barndommen medføre psykisk sygdom i voksenlivet.

Hjernen er plastisk
Moderne neuroforskning har vist, at hjernen er plastisk, dvs. at den hele tiden laver om på sine forbindelser mellem nervecellerne, f.eks. når man lærer nye ting. Hjernen kan således ikke sammenlignes med en computer, hvis hardware jo er statisk og ikke ændrer sig, selvom opgaverne ændres.

Det mest fantastiske, som blev opdaget for få år siden, er, at hjernen kan danne nye nerveceller. Hjernen er således ikke færdigskabt ved fødslen, men udvikler sig hele livet igennem. Som nævnt kan langvarigt stress og depression medføre, at hippocampus skrumper, formentlig fordi forhøjet kortisol hæmmer cellenydannelsen. Man siger, at disse tilstande mindsker neuroplasticiteten. Hvis man dyrker motion eller lærer nye færdigheder, øges neuroplasticiteten. Tilsvarende kan forskellige behandlingsformer mod depression øge neuroplasticiteten. Det er således vist, at bare efter en enkelt elektrochokbehandling kommer der helt nye neuroner i hippocampus, og det er vist, at noget lignende gør sig gældende for forskellige typer antidepressiv medicin (6,7).

Effekten af psykoterapi
Vi ved, at bestemte former for psykoterapi er effektive over for lette til moderate former for depression (8), men jo sværere depressionen er, jo større bliver behovet for at supplere behandlingen med medicin. På det sidste er der udført en del forskning i effekten af de forskellige behandlingsmodaliteter på hjernen. Det er således vist i flere PET-undersøgelser, at psykoterapi ændrer på blodtilstrømningen og glukosestofskiftet i forskellige hjerneafsnit. Det er i virkeligheden ikke underligt, at det er sådan, for sjæl og legeme hænger uløseligt sammen som to sider af den samme mønt. Nogle af forandringerne ved psykoterapi og medicinsk behandling er identiske, men der er tilsyneladende også forskelle. Området er imidlertid så nyt, så det er svært at slutte noget sikkert om disse interessante spørgsmål endnu.

Skelnen giver ikke mening
Som nævnt er der en stor risiko for, at et menneske, der har haft én depression, senere får tilbagefald med en ny depression. Det viser sig også, at der skal mindre og mindre belastning til at fremkalde nye depressioner, hvilket passer med ovennævnte risiko for langvarige forandringer i hjernen hos visse patienter med depression. Det betyder, at depressionerne efterhånden kommer af sig selv tilsyneladende uden ydre anledning. Det var det, man tidligere kaldte endogene depressioner.

Men ud fra ovennævnte undersøgelser er det tydeligt, at denne skelnen mellem indefra og udefra kommende depressioner ikke giver mening. Depressioner skyldes en sårbar hjernes uheldige samspil med omgivelserne og med belastninger, som den ikke kan klare. Nogle gange ligger belastningerne imidlertid meget langt tilbage i personens livshistorie, andre gange er de nutidige, men meget personspecifikke. Dvs. at belastningerne rammer lige præcis på den pågældendes ømmeste punkt. Heri ligger også, at hvis en anden person blev udsat for de samme belastninger, ville de måske ikke resultere i en depression.

Det er vigtigt at forstå, at man, trods påvisningen af biologiske forstyrrelser ved depression, ikke kan reducere denne sygdom til et rent biologisk fænomen. Ganske vist har symptomerne sæde i vores hjerner, men en depression er meget mere end bare hjerneprocesserne. Den er f.eks. også en proces mellem mennesker; for en depression påvirker pårørende dybt. Og forholdet mellem den depressionsramte og hendes familie kan aldrig reduceres til biokemiske processer. Det lader sig kun beskrive ud fra psykologiske og måske sociologiske termer. Tilsvarende kan depressionens betydning og mening for den enkelte heller ikke reduceres til kemiske og fysiske processer i hjernen. Man er nødt til at inddrage andre videnskaber, som f.eks. psykologien, for at kunne forstå sygdommen fuldt ud.

Poul Videbech er overlæge på Psykiatrisk Hospital i Århus

Litteratur
1. Kessing LV, Videbech P. Depression - sygdomsbelastning, diagnostik og behandling. Ugeskr Læger. 2003;165:1252.

2. Ravnkilde B, Videbech P, Clemmensen K, Egander A, Rasmussen N, Rosenberg R. Cognitive deficits in major depression. Scand J Psychol. 2002;43:239-251.

3. Videbech P, Petersen TH. Depression, stress og hjernefunktion. Ugeskr Læger. 2001;163/47:6568-6572.

4. Videbech P & Ravnkilde B. Hippocampal volume and depression. A meta-analysis of MRI studies. Am j Psychiatry, 2004;161:1957-1966.

5. Videbech P, Ravnkilde B, Pedersen AR, et al. The Danish PET/depression project: PET findings in patients with major depression. Psychol Med. 2001;31:1147-1158.

6. Manji HK, Moore GJ, Rajkowska G, Chen G. Neuroplasticity and cellular resilience in mood disorders. Mol Psychiatry. 2000 Nov;5(6):578-93.

7. Videbech P. En skræmmende, men skånsom behandling mod depression. Sygeplejersken 2004, 14;14-17.

8. Jørgensen MB, Dam OH, Bolwig TG. Effekten af psykoterapi på depression. Ugeskr Læger. 2002 Jun 24;164(26):3435-